David Scott Mustaine (d. 13 Eylül 1961, Kaliforniya), Megadeth grubunun kurucusu, vokalisti ve gitaristidir. Panic ve Metallica gruplarında gitaristlik yapmış, Megadeth ve MD.45 isimli grupları kurmuştur ve halen bu gruplarda gitaristlik yapmaktadır.
Dave Mustaine, Panic isimli grubuyla müzik hayatına başlamış, Panic’in araba kazasında iki üyesini kaybetmesinden sonra grup dağılmıştır. Dave bunun üzerine 1982’de Metallica’ya geçmiştir. Metallica ile birlikte birkaç demo yayınladıktan sonra, 1983 yılında aşırı alkol düşkünlüğü, kendine ve çevresine verdiği fiziksel zararlardan dolayı gruptan ayrıldığı bilinmektedir. Ancak kimi düşünceler grubun kurucuları James Hetfield ve Lars Ulrich’le iyi geçinememesinden ve grubun önüne geçmesinden dolayı ayrıldığı yönündedir. Metallica’dan James Hetfield ile yaptığı küfürlü konuşmadan dolayı atıldığı da söylenmektedir. Fakat Some Kind Of Monster belgeselinde Dave Mustaine bunu yalanlamıştır. Fakat artık kavgalı olmadıkları, Sonisphere Fevstivali konserlerinde The Big Four’un (Metallica, Slayer, Megadeth ve Anthrax) sahneye bir arada çıkmasıyla ve Metallica üyeleriyle kucaklaşmaları ile ispatlanmış ve iki grubun hayranları da rahatlamıştır.
Metallica’nın The Four Horsemen, Jump in the Fire, Phantom Lord, Metal Militia, Ride the Lightning ve The Call of Ktulu gibi besteleri Dave Mustaine’e aittir. Dave Mustaine, ayrıca 2002 yılında James Hetfield’ın rehabilitasyon merkezinde olmasına karşın Metallica üyeleriyle gruba tekrar geri dönmesi hakkında konuşmuş ve Megadeth’i kısa bir süre için askıya almıştır. Fakat üyeler bu fikre sıcak bakmayınca Megadeth’i tekrar kurmuştur.
Metallica ile yollarının ayrılması üzerine 1983 yılı yazında David Ellefson ile tanışarak Megadeth’i kurmuştur. Mustaine ayrıca yakın dostu Lee Ving’le beraber yaptığı yan projesi MD.45 ile de ilgilenmektedir.
Dave Mustaine’in 2002 yılında yaşadığı sakatlık, onun müzik kariyerinde önemli bir yere sahiptir. Dave Mustaine, 2002 yılında, tedavi için gittiği sağlık merkezinde beklerken sol kolu üzerine düşerek kolunu incitti, sol kolundaki sinirler ciddi hasar gördü. Bu kaza Mustaine için gitar çalmayı imkânsız hale getirir ve grubu dağıtma kararı alır. Bu sırada Sanctuary Records, Still Alive… And Well? koleksiyon albümünü piyasaya sürer. Dave Mustaine grup dağıldıktan sonra, Suicidegirls adlı internet sitesine verdiği demeçte, son dönemde grup elemanlarıyla yaşadığı çok ciddi problemler ve sakatlığının grubun dağılmasına sebep olduğunu belirtir. Mustaine, yoğun tedaviler sonucunda hızla iyileşir, Megadeth’in eski şarkılarını düzenler ve 2004 yılında kendi solo albümünü çıkarmak ister fakat plak firması Megadeth adıyla anlaşması olduğunu ve Megadeth adıyla bir albüm çıkarmasını söyler. Grubu tekrar hayata döndürüp The System Has Failed isimliyle çıkardığı albümle müziğe geri döner. Bu sakatlık Dave Mustaine’in müzik kariyerini tam anlamıyla ikiye böler. Sakatlık öncesi Jackson marka gitar kullanan Dave Mustaine, sakatlıktan sonra ESP marka gitar kullanmaya başlar. Hatta Dave Mustaine, sakatlıktan sonra gitar çalmayı yeniden öğrendiğini bile söyler. Bu sakatlığın bir başka yönüyse grubun eski bas gitaristi David Ellefson’la arasın iyice açılması ve mahkemelik olmalarıdır. Ayrıca sakatlıktan sonra Dave Mustaine, Risk albümünde denediği tarz değişikliğini sürdürmez ve Megadeth’in o eski sert ve hızlı çizgisine geri döner. Mustaine Megadeth’le iyi başarılara imza atmıştır.